Активаторы калиевых каналов: перспективы использования

Определение понятия. Кардиальная цитопротекция – комплекс мероприятий, связанный с активацией эндогенных факторов защиты клеток миокарда от любого повреждающего фактора. Совершенно очевидно, что в каждом случае защита может быть специфической, и не специфической, соответственно и лекарственные средства и методы, применяемые на каждом этапе патологического процесса и влияющие на патогенетические звенья следует считать протекторами. Более правильно, с нашей точки зрения, согласиться с утверждением, что термин  «цитопротекция» следовало бы применять, когда мы понимаем, что именно мы своим воздействием хотим защитить.

Ведь для того чтобы понимать, что и как защищать на практике, прежде всего, следует уяснить механизмы повреждения миокарда. Кроме того, необходимо осмыслить эндогенные механизмы кардиопротекции. Врачи, которые в своей деятельности основываются на принципах доказательной медицины, почему-то воспринимают такую идеологию в штыки. Как результат — у многих сложилось неправильное представление о цитопротекторной терапии, а следовательно, и неверие в нее. Возможно, дискредитации самой идеи способствовала ограниченная клиническая база существующих средств и методов, а так же отсутствие их в арсенале зарубежных коллег, что традиционно рассматривается как признак нашей ущербности.   

Но, по мнению А.Н. Пархоменко (2008) это способствовало кристаллизации современных представлений о цитопротекторной терапии, а точнее — метаболической кардиопротекции [9]. По определению R.Ferrari (1999) «Цитопротекторная терапия— это то лечение, которое путем прямого влияния на кардиомиоцит способствует его выживаемости в условиях ишемии (гипоксии)»

Подобные взгляды были сформулированы еще в конце 60х – начале 70х годов прошлого столетия. Один из основателей концепции «контроля» ишемического повреждения E. Braunwald в 1974 году писал: «Я верю, что мы сейчас находимся на пороге новой эры в лечении острого инфаркта миокарда теперь можно вполне обоснованно полагать, что миокардиальная ткань во все не обречена на гибель только потому, что она лежит в зоне васкуляризации коронарной артерии, подвергшейся обструкции». Таким образом, сформировалось четкое представление о том, что объем ишемического повреждения миокарда в виде некроза может быть уменьшен, в частности, с помощью фармакологических средств.

Безусловно, приоритетным направлением лечения ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение выживаемости больных за счет уменьшения числа новых случаев инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. Это достигается назначением антитромбоцитарных средств (ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля) и статинов, а также бета-адреноблокаторов (БАБ) больным, перенесшим инфаркт миокарда. Вместе с тем сохраняет актуальность собственно антиангинальная терапия: так, в исследовании TIBBS было показано, что у больных ИБС со 100% ликвидацией ишемических эпизодов такие осложнения (инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, смерть) наблюдались в 17,5%, тогда как при не 100% ликвидации эпизодов ишемии указанные осложнения встречались в 32,3% (p=0,008) [4,21].  Как этого можно достичь? В реальной практике – комбинированием нескольких антиишемических препаратов. Но…

Известно однако, что монотерапия одним из антиангинальных препаратов гемодинамического действия в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективной. На практике широко применяются комбинации двух или трех антиангинальных препаратов. Например, в многоцентровом исследовании, проводившемся в США, в котором участвовали 1266 врачей общей практики и 5125 пациентов, частота назначения комбинаций антиангинальных препаратов составила 65%. По данным российской части многоцентрового исследования Angina Treatment Pattern (ATP), в котором участвовали 167 врачей из 17 регионов России, набравших 1653 пациента, частота назначения комбинированной терапии достигла 76% [8]. Естественно, назначая комбинацию препаратов, врачи ожидают существенного увеличения антиангинальной эффективности такой терапии. Однако данные ряда многоцентровых исследований свидетельствуют скорее об обратном.

Так, в исследовании TIBET комбинированное лечение БАБ и АК не превосходило по эффективности монотерапию каждым из препаратов в отдельности [22]. В исследовании IMAGE был отмечен некоторый благоприятный эффект комбинированной терапии, однако подчеркивалось, что он был обусловлен действием другого препарата, а не собственно комбинации [23].

W.Klein и соавт. (2006) провели метаанализ 22 рандомизированных исследований, в которых по результатам нагрузочных проб сравнивалась эффективность монотерапии БАБ или АК с эффективностью их комбинации. Метаанализ показал, что комбинированная терапия приводит к возрастанию общей продолжительности нагрузки, времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до развития приступа стенокардии (на 5, 8 и 12% соответственно) в сравнении с монотерапией БАБ и только времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм (на 9%) в сравнении с монотерапией АК. Важно, что данные различия были достоверными только в первые 6 ч приема комбинации препаратов [38]. Об этом же свидетельствуют результаты обсервационных исследований. В исследовании Pepine и соавт. [36] было отмечено, что у пациентов, получавших в 63% случаев комбинированную терапию, сохранялось не менее 2 приступов стенокардии в неделю, а также отмечалось плохое (12%) или удовлетворительное (50%) качество жизни. По данным российской части исследования ATP, несмотря на проводимую комбинированную антиангинальную терапию, у 64% больных с ИБС высокого ФК  сохранялось более 5 приступов стенокардии в неделю [8].

Еще более неоднозначными кажутся данные Akhras и соавт.[13], которые в рандомизированном испытании отметели, что показатели нагрузочной пробы на фоне 3-компонентной комбинации (АК+БАБ+Нитрат) даже ухудшаются по сравнению с лечением одним или двумя препаратами. При этом резко возрастает число побочных эффектов лечения (риск полипрагмазии). В связи с этим в Европейских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии прямо указывается, что перед назначением комбинации антиангинальных препаратов необходимо оценить эффект монотерапии препаратом другого класса [24].
Таким образом, необходимость усиления эффективности медикаментозных подходов существует.

Что может цитокардиопротекция?

Применение цитопротекторов при ишемической болезни сердца (ИБС) официально рекомендовано Американской ассоциацией сердца в 1997 г. В то время триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил] пиперазин дигидрохлорид) был единственным препаратом этого класса, имеющим основательную доказательную базу для клинического применения у больных с хронической коронарной недостаточностью. И до сих пор триметазидин остается наиболее изученным и наиболее широко применяемым современным цитопротектором. Поэтому «доказательная медицина» свидетельствует о том, что это вполне реальное необходимое воздействие, направленное на конкретную мишень (кетоацил-тиолазу) в конкретных условиях (ишемия).

Поэтому попытаемся определить мишени – точки воздействия препаратов для реализации прямой цитопротекции. Очевидно, что стенокардия представляет собой его конечный этап, по сути «верхушку айсберга», в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда. Таким образом, изменения метаболизма кардиомиоцитов при ишемии могут рассматриваться как точка приложения медикаментозного воздействия, в частности с помощью препаратов, способных прямо воздействовать на клеточный метаболизм [5-7,9].

Из определения ишемической болезни сердца (ИБС) следует, что основой для ее развития является несоответствие между потребностью клеток в кислороде и его доставкой. Не останавливаясь на препаратах гемодинамического действия, хотелось бы остановиться на вопросе, как можно улучшить состояние клеток в условиях недостаточного снабжения кислородом. При всей очевидности ответа  о необходимости уменьшения потребностей клеток в кислороде путем уменьшения работы сердца при снижении ЧСС,  возможность, по крайней мере, теоретическая, связанная с увеличением энергопродукции в безкислородном режиме, кажется столь же очевидной. В отношении тенденций к медикаментозному снижению ЧСС хочется сделать отступление от основной темы, поскольку этот постулат сегодня уже не представляется столь догматичным: в метаанализе [31] рандомизированных контролируемых исследований показано, что снижение ЧСС у пациентов с АГ, получающих бета-блокаторы, ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых событий и смерти: Frank Missereli с соавторами (2008) оценили значения снижения ЧСС на фоне приема бета-блокаторов в отношении риска сердечно-сосудистых событий пациентами с АГ. Авторы провели поиск рандомизированных контролируемых исследований применения бета-блокаторов при АГ с периодом наблюдения 1 год. Выявлено 9 исследований с участием 34096 пациентов рандомизированных в группы бета-блокаторов (в основном атенолола). Неожиданным оказался факт, что через 1 год применения бета-блокаторов, ЧСС обратно коррелировала со смертностью от всех причин (р<0,0001), смертностью от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и СН. Возможным объяснением этого может быть то, что индуцируемая брадикардия ведет к дессинхронии, тем самым способствуя повышению центрального давления в аорте и гемодинамический ущерб в отношении целевых органов [31].

Поэтому хочется остановиться на тех подходах, которые могут быть безопасной стратегией повышения эффективности антиишемической терапии [10]. Они связаны с расширением наших познананий о процессах биоэнергетики клеток, поскольку именно с влиянием на энергетику,  в первую очередь, связывают эффекты цитопротекторных препаратов. А энергетика не мыслима без митохондрий, поскольку количество митохондрий в клетке определяется ее потребностью в энергии. Соматические клетки содержат от нескольких десятков до нескольких тысяч митохондрий. Сперматозоиды человека содержат 16 митохондрий, а ооциты до 100 тыс. Метаболически активные органы (скелетная мускулатура, печень, мозг, сердце) содержат большое число митохондрий, поэтому митохондрии следует рассматривать как мишень для терапевтического воздействия.

В клетках млекопитающих 80—90 % АТФ синтезируется митохондриями, посредством переноса энергии с одних субстратов на другие с генерированием протонного потенциала на мембране.

Именно этот протонный потенциал определяет в дальнейшем физиологические характеристики клеток: возбудимость, сократимость и.т.д.

В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), обеспечивающие от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20–40% синтеза АТФ) [5,6,21,27]. Всем хорошо известно, что в условиях ишемии необходимо попытаться «переключить» энергетику на использование более выгодной (но только в данных условиях) глюкозы, которая вначале подвергается анаэробному гликолизу с образованием небольшого (около 10%) количества АТФ и пирувата, а затем пируват поступает в митохондрии, где с помощью пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК) подвергается окислительному декарбоксилированию с образованием ацетил-КоА.

Как уже упоминалось, триметазидин блокирует один из этапов окисления жирных кислот и, способствует, по реципрокному механизму, впервые описанным Randel (1967), компенсаторному усилению окисления глюкозы. Следует подчеркнуть, что это не единственный положительный эффект триметазидина: его цитопротекторные свойства могут быть связаны с его способностью ускорять синтез фосфоиназитидов  и активизировать обмен фосфолипидов в клетках миокарда, что было установлено в работах A. Grynberg (2001). Хотя остается непонятным, почему триметазидин при внутривенном введении не улучшает состояния больных с инфарктом миокарда (EMIR-FR, 1997).

Подобный подход реализован в препарате ранолазин, который является парциальным ингибитором окисления жирных кислот. Его эффективность в качестве антиишемического средства подтверждена крупными исследованиями MARISA и CARISA. Ранолазин в состоянии оказывать дополнительное антиишемическое действие в случае достижения максимальных доз АК.

Перспективность ранолазина представляется весомой, поскольку препарат легко проникает в митохондрии, но вызывает только частичное (т.е. только во время ишемии) блокирование свободных жирных кислот, не мешая их окислению после устранения ишемического эпизода.  Как и триметазидин, ранолазин оказывает плейотропный эффект: его действие частично можно объяснить и способностью влиять на натриевые каналы сарколеммы, что приводит к изменению электорфизиологических свойств миоцитов. Особенно это полезно в условиях ишемии, когда формируется гетерогенность и, как следствие, электрическая нестабильность миокарда. Ранолазин может способствовать удлинению рефрактерного периода миоцитов, который был укорочен в ишемизированных клетках, и тем самым уменьшать вероятность формирования механизма re-entry.

Несомненный интерес представляет собой попытка влиять на  энергетику митохондрий посредством стимуляции окисления глюкозы в ишемизированной клетке и не блокировать окисление жирных кислот в условиях нормоксии. Это достигается посредством стимуляции пентозофосфатного пути окисления глюкозы. Этот подход реализован в механизме действия комбинированного препарата ритмокор, содержащим, как основное действующее вещество, глюконовую кислоту, а так же ионы магния и калия. Глюконовая кислота является аллостерическим модулятором реакций пентозного шунта, который в энергетическом смысле не зависит от наличия кислорода. Особенно велика активность шунта в проводящей системе сердца. Вероятно именно поэтому препарат обладает способностью устранять нарушения ритма сердца ишемического генеза. Главным подтверждением митохондриального эффекта ритмокора является увеличение под его влиянием показателя максимального потребления кислорода (МПК), в том числе и у здоровых лиц в частности спортсменов [2].

Кроме того, существуют и другие методы улучшения гликолитического пути окисления глюкозы посредством субстратно-регуляторного действия.

Установлено, что креатинфосфат, а также фруктозо-1,6-дифосфат улучшают состояние ишемизированного миокарда.

Bernhard J. Riedel с соавт (2004) в ходе двойного-слепого рандомизированного исследования применения фруктозо-1,6-дифосфата у пациентов с аорто-коронарным шунтированием установлено не просто достоверно более быстрое восстановление всех параметров гемодинамики, в сравнении с контролем, но и уменьшение количества эпизодов фибрилляции предсердий, что несомненно указывает на регулирование ионных процессов в клетках, по всей вероятности, связанное с активацией АТФ-чувствительных калиевых каналов.

Так же наблюдалось уменьшение ацидоза, связанное с гипоксемией, и блокирование окисления жирных кислот, что может указывать на изменение и пула мембранных фосфолипидов. Авторы делают вывод, что предоперационное применение фруктозо-1,6-дифосфата является новым подходом в лечении такого рода пациентов.

Ряд исследователей, на основе мета-анализа (2010) даже формулируют новый взгляд на предикторы сердечно-сосудистых заболеваний, постулируя правило «гипо»: hypOxia, hypo PO4 (гипоксия, гипофосфатемия). Natelson др. al показали, что принимаемый перорально фруктозо-1,6-дифосфат  был поглощен непосредственно в желудочно-кишечном тракте без расщепления фосфатных связей, что привело к увеличению плазменных концентраций фосфора (Pi) в среднем на 15%, лимонной кислоты на 10,7%, и небелковых органических фосфатов, на 173% и сопровождалось трендом к уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Кроме того, фруктозо-1,6-дифосфат препятствует окислению жиров, что также может иметь клиническое значение.

Поскольку блокирование окисления жирных кислот ингибирует глюконеогенез в печени у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом одним из путей снижения уровня гипергликемии является подавление β-окисления [11,18].

Предложены несколько потенциальных ингибиторов транспорта активированных жирных кислот в митохондрии: оксиранкарбоксилаты (необратимые ингибиторы CPT I) и новый класс обратимых ингибиторов, имитирующих транзиторное состояние ацилкартинэфиров [14,15,18].

Но в тоже время хроническое ингибирование β-окисления может вызывать усиление синтеза триглицеридов [11,18]. Подобные эффекты наблюдаются при применении тетрациклинов (не селективно ингибируют β-окисление) или вальпроатов (секвестрируют КоA), что следует учитывать в межлекарственных взаимодействиях.

Таким образом, митохондрия как мишень для реализации терапевтического влияния заслуживает все большего внимания исследователей [6,7,9,19,27]. Особенно это справедливо после установления роли митохондрий в реализации, пожалуй, самого важного кардиопротекторного механизма, названного прекондиционированием [10,11,25,27,43,44].

Феномен прекондиционирования заключается в существенном повышении устойчивости миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению, возникающему после нескольких коротких эпизодов ишемии/реперфузии. В экспериментальных исследованиях показана значительная инфарктлимитирующая и антиаритмическая эффективность прекондиционирования, а так же его способность ослаблять постишемическую сократительную и эндотелиальную дисфункцию [5,6,9,10,17].

В настоящее время на основании данных, полученных при патофизиологических исследованиях в эксперименте и клинических наблюдениях с позиций клеточных – субклеточных и молекулярных механизмов функционирования кардиомиоцитов, сформулировано современное понимание «новых ишемических синдромов», термина предложенного L.H. Opie в 1996 году на рабочей встрече Международного Кардиологического Общества. Учитывая многообразие проявления ишемического синдрома, непредсказуемость развития и функционирования коллатерального кровообращения в миокарде, как первого этапа защиты миокарда при остановке кровообращения в коронарном регионе, можно предположить невозможность существования даже двух одинаковых больных, у которых патофизиология и клиническое течение заболевания были бы абсолютно одинаковы. Даже у одного и того же больного могут сочетаться и формироваться различные адаптивные механизмы.

В 1986 году в экспериментальных условиях на собаках C.E. Murry с сотрудниками убедительно продемонстрировали, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии миокарда адаптируют сердечную мышцу к следующим эпизодам ишемических атак, что документировано сохранностью внутриклеточного АТФ на достаточном уровне для функционирования кардиомиоцита с отсутствием некротического повреждения клеток.

В других экспериментах было показано, что предварительные прерывистые 5–минутные эпизоды окклюзии коронарной артерии с последующими 5 минутными интервалами реперфузии (ишемия/реперфузия) приводят к уменьшению размеров ишемического некроза сердечной мышцы на 75% (по сравнению с контрольной группой собак, которым не проводился своеобразный 5–минутный тренинг – ишемия/реперфузия) в ответ на остановку кровообращения в течение 40 минут. Подобный кардиопротективный эффект кратковременных эпизодов ишемияреперфузия был определен как «ишемическое прекондиционирование». При этом было отмечено отсутствие развития феномена «реперфузионного синдрома». Позднее этот защитный феномен был идентифицирован R.A. Kloner и D. Yellon (1994 г.) в клинической практике.

Установлено, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которую можно разделить на два этапа.

Прекондиционирование – это благоприятные изменения миокарда, вызываемые быстрыми адаптивными процессами во время кратковременного эпизода ишемической атаки на миокард с последующим быстрым восстановления кровотока (реперфузия), которые защищают миокард от ишемических изменений до следующего эпизода ишемияреперфузия. Этот феномен филогенетически обусловлен и типичен для всех органов организма млекопитающих [6,10,44].
Процесс прекондиционирования протекает в 2-е стадии: ранняя (во время которой запускаетcя каскадный медиаторный механизм, приводя к развитию ишемического прекондиционирования)  и поздняя — «второе окно защиты» — повышает толерантность в отношении летальной ишемии миокарда через 24 ч длительностью до 72 ч. В механизмы развития защитного эффекта ишемического прекондиционирования вовлечено множество различных факторов, среди которых значение имеет модулирующее  влияние системы, генерирующей NO, и, связанной с этим, активации синтезов белков теплового шока (HSP – heat shock protein) [9-12,15,27-28], но согласно последним сведениям, ведущую роль играют митохондриальные (и в меньшей мере сарколеммальные) АТФ-зависимые К⁺–каналы и активация А1-рецептора аденозина, поскольку инфузия аденозина полностью воспроизводит защитный эффект прекондиционирвания [11,19,27,40]

Имеются многочисленные доказательства, что фармакологическое открытие АТФ–зависимых К⁺–каналов полностью воспроизводят защитный эффект ишемического прекондиционирования, а их блокада, наоборот, способствует ухудшению течения ИБС [11,12,17,26-29]. Впервые этот эффект описал A.Noma в 1983 г.

Классическим блокатором АТФ–зависимых К+–каналов является глибенкламид (и другие производные сульфанилмочевины), применяемый для лечения сахарного диабета. В этой связи больные СД 2 типа, леченные производными сульфонилмочевины, лишаются возможностей метаболической адаптации к ишемии именно в силу того, что не возможна в полной мере реализация механизма прекондиционирования. Ингибирование производными сульфонилмочевины АТФ-зависимого тока K+ снимается диазоксидом, кромакалимом и его аналогами EMD60480 и EMD57970, BL2626, никорандилом, априкалимом, римакалимом, FAR-2108, в меньшей мере пинацидилом, миноксидилом [6,26,33]. Пинацидил, кромакалим и никорандил модулируют мембранный потенциал митохондрий, активность дыхательной цепи, продукцию АТФ и захват Ca2+ митохондриями [7]. Диазоксид также эффективен для сохранения охлажденного ишемизированного сердца при пересадке.

Относительно механизма протективного действия митоKАТФ-каналов остаются несколько вопросов. Во-первых, открытие митоKАТФ-каналов повышает продукцию АТФ [6,26,29,34,33,40]. Фактически, диазоксид сохраняет функцию митохондрий в ишемизированном сердце крысы. Гипоксия снижает потребление O2 митохондриями до 40 % исходного уровня. Диазоксид сохраняет потребление O2 митохондриями при гипоксии и повышает продукцию АТФ. Во-вторых, диазоксид снижает накопление Ca2+ в митохондриях. В-третьих, открытие митоKАТФ-каналов повышает продукцию активных форм кислорода, которые активируя протеинкиназу C, усиливают кардиопротекцию. МитоKАТФ-каналы задерживают предподготовку [33,43,44] и предотвращают апоптоз, возможно, через повышение экспрессии Bcl-2 и Bcl-XL [9,12,17,43].

В 2002 году Y.P. Wang с коллегами представили убедительные данные, свидетельствующие о кардиопотективном действии в фазе позднего прекондиционирования повышении продукции NO посредством стимулирования выработки ее синтазы (Inducible Syntase NO – iNOS). Известно, индуцированная изоформа NO синтазы содержится во многих клетках организма, в частности, в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах. Они мгновенно активируются под влиянием ряда провоспалительных факторов, таких как цитокины IL–1B, IL–2, IFN–a, TNF–a и другие [11,19,27-29].

В этой связи заслуживают внимания результаты исследования Impact of Nicorandil in Angina, 2001 (IONA) поскольку посвящены препарату, сочетающему в себе свойства донатора NO и активатора К⁺ каналов – никорандилу. В исследование IONA вошли 5126 пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском неблагоприятных исходов. Пациенты рандомизировались относительно приема плацебо либо никорандила (начальная доза 10 мг/сут, с постепенным повышением до 20 мг/сут) и наблюдались в течение 12-36 месяцев.
Суммарной первичной конечной точкой считали смерть от ИБС, нефатальный ИМ, госпитализацию по поводу стенокардии. Вторичной конечной точкой была смерть от ИБС и нефатальный ИМ. Никорандил существенно (на 17%) снизил риск наступления первичной конечной точки – в основном за счет уменьшения частоты острых коронарных синдромов без развития ИМ (на 21%) и общего количества сердечно–сосудистых осложнений (14%). Общая смертность на фоне лечения никорандилом достоверно не изменилась, хотя была отмечена тенденция к ее снижению (на 15%). Из побочных эффектов при приеме никорандила отмечена головная боль [42].

Поскольку, как уже упоминалось, в развитии эффектов прекондиционирования значительная роль отводится не только активаторам митохондриальных каналов, но и мессенджерам, связанных с активацией сарколемальных калиевых каналов. К таким мессенджерам относится аденозин, активирующий пуриновые рецепторы [27,32].

Аденозиновые рецепторы были классифицированы как A1-, A 2A- А2В- и А3 -рецепторы, относящиеся к семейству рецепторов, связанных с G-белком. Активация аденозиновых рецепторов аденозином инициирует механизм трансдукции сигнала. Эти механизмы зависят от связанного с рецептором G-белка. Каждый из подтипов аденозиновых рецепторов классически охарактеризован эффекторной системой аденилатциклазы, которая использует цАМФ как второй переносчик. А1 — и А3-рецепторы, соединенные с G i-белками, ингибируют аденилатциклазу, приводя к уменьшению уровней клеточного цАМФ, в то время, как А2А — и А2В-рецепторы соединяются с G s-белками и активируют аденилатциклазу, приводя к повышению уровней клеточного цАМФ. Известно, что система А 1-рецептора включает активацию фосфолипазы С и модуляцию каналов как калиевых, так и кальциевых ионов. Подтип Аз в дополнение к его ассоциации с аденилатциклазой также стимулирует фосфолипазу С и таким образом активирует каналы кальциевых ионов.

Предполагают, что подтипы А1- и А2А-рецепторов играют комплементарную роль в аденозиновой регуляции снабжения энергией. Аденозин, являющийся продуктом метаболизма АТФ, диффундирует из клетки и действует местно с целью активации аденозиновых рецепторов для понижения потребности в кислороде (A1 ) или для увеличения снабжения кислородом (А2А ) и таким образом восстанавливает баланс снабжения энергией: потребность в ткани. Действие обоих подтипов заключается в увеличении количества доступного тканям кислорода и в защите клеток против повреждения, вызванного кратковременным дисбалансом кислорода. Одной из важнейших функций эндогенного аденозина является предупреждение нарушения при травмах, как, например, гипоксия, ишемия, гипотензия и интенсивность приступа болезни.

Экспериментальными работами показано, что применение аденозина вызывает феномен ишемического прекондиционирования, оказывает ингибирующее действие на миграцию нейтрофилов, высвобождение цитокинов из мононуклеаров, уменьшает продукцию кислородных радикалов и частоту апоптоза. Кроме того, аденозин проявляет антитромбоцитарный эффект, способствуя улучшению проходимости коронарной артерии и микроциркуляторной перфузии [32].

В пилотном исследовании Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine (AMISTAD-I, 1999 г.) при тромболитической терапии (ТЛТ), выполненной у 236 больных ИМ, отмечено достоверное 33% уменьшение размеров некроза после 3-часовой инфузии аденозина в дозе 70 мкг/кг/мин в сравнении с контролем. Тем не менее, этот эффект был недостаточен для улучшения клинических исходов и обнаружен только при передней локализации инфаркта. К тому же, был отмечен тренд к учащению побочных реакций у больных с непередними ИМ [30].

Исследование  AMISTAD-II (2005) было организовано как крупное многоцентровое двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности аденозина в дополнение к реперфузионным вмешательствам у больных ИМ с подъемом сегмента ST. В 390 центрах 13 стран в исследование включено 2118 больных ИМ с подъемом сегмента ST. Больные рандомизировались на получение аденозина в дозах 70 и 50 мкг/кг/мин или плацебо в соотношении 1:1:1.

Первичной конечной точкой исследования служили случаи развития внутригоспитальной застойной сердечной недостаточности (СН), первой госпитализации по поводу СН или смерти от любой причины в течение 6 месяцев от ИМ.

Вторичной конечной точкой были общая и сердечно-сосудистая смертность, а также размер ИМ, оцененный через 120-216 часов после ИМ с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с Tc99m-сестамиби.
Исследование AMISTAD-II подтвердило, что использование  аденозина в дозе 70 мкг/кг/мин в дополнение к реперфузионной терапии значительно (на 57%) уменьшает размеры ИМ. Однако в оценке клинических конечных точек отмечен лишь слабый тренд в сторону улучшения, что, по мнению авторов, связано с недостаточным объемом исследования [39].

В отличие от аденозина, внутривенное введение никорандила в острый период ИМ с подъемом сегмента ST не влияло на размер инфаркта (исследование J-WIND), но при дальнейшем пероральном применении способствовало улучшению функции левого желудочка.

Недостатком естественного активатора А1 рецепторов – аденозина,  следует считать неудобство применения, связанное с необходимостью внутривенного введения через инфузомат под тщательным  контролем показателей гемодинамики, а также быстрой деградацией препарата в кровеносном русле [32,40].

Поэтому перспективным направлением является создание веществ подобных аденозину, но имеющих благоприятный фармакокинетический профиль.

Именно такой является субстанция BL2626, которая модулирует работу калиевых каналов в условиях блокады глибенкламидом (эталонным блокатором калиевых каналов) и проявляет, в первую очередь, свойство цитопротектора, а уже, во-вторых, оказывает положительное влияние на показатели системной гемодинамики: стимуляция пуриновых А1 и А3 рецепторов, что сопровождается дилатацией мелких артериол, и повышением фракции выброса [34].

По результатам экспериментальных исследований BL2626 оказывает антиишемическое, антигипертензивное действие, улучшает метаболизм глюкозы, улучшает перфузию миокарда.

Таким образом активаторы калиевых каналов сегодня представляют реально существующий класс средств, механизм которых связан с стимуляцией адаптивных процессов в клетке, способствующих защите от повреждения, поэтому их в прямом смысле следует считать цитокапдиопротекторами. Именно в связи с их уникальными кардиопротекторными свойствами  в рекомендации Рабочей группы Европейского общества кардиологов по ведению больных стабильной стенокардией (2006) в качестве базисной терапии введен класс активаторов калиевых каналов [24,41].

Литература

1. Андриевская С.А., Бондаренко Н.В., Козловский В.А. Эффективность нового комбинированного активатора калиевых каналов Адвокарда при эпизодах безболевой ишемии миокарда// Ліки України. – 2008. — №9. – 83-85.
2. Денисюк В.І., Коцута Г.І., Осядла Е.С., Білонько О. Е. Ефективність препарату Адвокард^®у пацієнтів з ішемічною хворобою серця // Кровообіг та гемостаз. – 2007. – № 1. – С. 44-48.
3. Коркушко О.В., Шатило В. Б., Ищук В.А., Козловский В.А. Активаторы прекондиционирования миокарда – новые возможности лечения ИБС?//Ліки України. – 2008. – №4. – С. 25–27.
4. Кукушкина С.К., Кокурина Е.В., Метелица В.И. и др. Скрининг разовых доз нитратов, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов и их комбинаций у больных стенокардией напряжения с помощью метода парных велоэргометрий. Тер. арх. 1993;
5. Меерсон Ф. З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. – М.: Медицина, 1984. – 272 с.
6.  Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. (ред.) (2008) Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. Наукова думка, Киев, 520 с.
7. Мохорт Н.А., Самарская И.В. Фармакодинамическая активность активаторов калиевых каналов // Український медичний часопис. – 2003. – XI/XII. – № 6 (38). – С. 26-37.
8. Оганов Р.Г., Лепахин В.К., Фитилев С.Б. и др. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (международное исследование АТР–Angina Treatment Pattern). Кардиология 2003; 5: 9–15
9. Пархоменко А.Н. Метаболическая терапия, или кардиопротекция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективі// Укр.мед.часопис. – 2008. — №4(66). – С.15-19.
10. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Галагудза М.М. Новые способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: молекулярные механизмы и перспективы клинического применения// Кардиология. – 2007. — №5. – 179-184.
11. Ahmet I, Sawa Y, Nishimura M, Kitakaze M, and Matsuda H (2000) Cardioprotective effect of diadenosine tetraphosphate (AP4A) preservation in hypothermic storage and its relation with mitochondrial ATP-sensitive potassium channels. Transplantation 69:16–20.
12.  Akao M, Ohler A, O’Rourke B, and Marban E (2001) Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells. Circ Res 88:1267–1275.
13. Akhras F, Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina. Lancet 1991; 338: 1036–9
14. Anderson RC (1998) Carnitine palmitoyltransferase: a viable target for the treatment of NIDDM? Curr Pharm Des 4:1–16.
15. Anderson RC, Balestra M, Bell PA, Deems RO, Fillers WS, Foley JE, Fraser JD, Mann WR, Rudin M, Eriksson M. K., Westborg C. J., Eliasson M. C. A randomized trial of lifestyle intervention in primary healthcare for the modification of cardiovascular risk factors. Scand. J. Public Health. 2006; 34(5): 453–61.
16.  Ferguson JD, Ormerod O, Lenox-Smith AJ. Bisoprolol alone and in combination with amlodipine or nifedipine in the treatment of chronic stable angina. Int J Clin Pract 2000; 54 (6): 360–3.
17. Fox KM, Mulcahy D, Findlay I et al. On behalf of the TIBET Study Group. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. Eur Heart J 1996; 17: 96–103.
18.  Savonitto S, Ardissiono D, Egstrup K et al. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapy in patients with stable angina pectoris. Results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 311–6.
19. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D., Buszman P., et al., Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2006; 27 (11): 1341–1381.
20. Gross ER, Gross GJ. Ischemic Preconditioning And Myocardial Infarction: An Update and Perspective. Drug Discov Today Dis Mech. 2007;4(3):165-174.
21. Kim MY, Kim MJ, Yoon IS, Ahn JH, Lee SH, Baik EJ, Moon CH, Jung YS. Diazoxide acts more as a PKC-epsilon activator, and indirectly activates the mitochondrial K(ATP) channel conferring cardioprotection against hypoxic injury. Br J Pharmacol. 2006 Dec;149(8):1059-70.
22. Kristiansen SB, Henning O, Kharbanda RK, Nielsen-Kudsk JE, Schmidt MR, Redington AN, Nielsen TT, Bøtker HE. Remote preconditioning reduces ischemic injury in the explanted heart by a KATP channel-dependent mechanism. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 Mar;288(3):H1252-6.
23. Lebuffe G, Schumacker PT, Shao ZH, Anderson T, Iwase H, Vanden Hoek TL. ROS and NO trigger early preconditioning: relationship to mitochondrial KATP channel. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Jan;284(1):H299-308.
24. Light PE, Kanji HD, Fox JE, French RJ. Distinct myoprotective roles of cardiac sarcolemmal and mitochondrial KATP channels during metabolic inhibition and recovery. FASEB J. 2001 Dec;15(14):2586-94.
25. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata A, et al. Results of multicenter, randomized, placebo controlled trial: the acute myocardial infarction study of adenosine (AMISTAD) Trial. J Am Coll Cardiol. 1999; 34:1711–1720.
26. Frank Messerli F//J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1482–1489.
27.  Mentzer R.M., Rakko P.S., Molina-Viamonte V., et al. Safety, tolerance,and efficacy of adenosine as an additive to blood cardioplegia in humansduring coronary artery bypass surgery. Am. J. Cardiol. 1997;79:38–43.
28. Murry C. E., Jennings R. B., Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. 1986; 74(5): 1124–36.
29. Nitz RE, Fiedler VB. Molsidomine: alternative approaches to treat myocardial ischemia. Pharmacotherapy. 1987 Jan-Feb;7(1):28-37.
30. Okazaki Y, Kodama K, Sato H, Kitakaze M, Hirayama A, Mishima M, Hori M, Inoue M. Attenuation of increased regional myocardial oxygen consumption during exercise as a major cause of warm-up phenomenon. J Am Coll Cardiol. 1993;21:1597–1604.
31. Pepine CJ, Abrams J, Marks RG et al. Characteristics of a contemporary population with angina pectoris. Am J Cardiol 1994; 74: 226–31.
32. Takeuchi A, Tatsumi S, Sarai N, Terashima K, Matsuoka S, Noma A. Ionic mechanisms of cardiac cell swelling induced by blocking Na+/K+ pump as revealed by experiments and simulation. J Gen Physiol. 2006 Nov;128(5):487-9.
33. Tolins M, Weir K, Chesler E, Pierpoint GL. «Maximal» drug therapy is not necessary optimal in chronic angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1984; 3: 1051–7.
34. Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W. et al. A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Multicenter Trial of Adenosine as an Adjunct to Reperfusion in the Treatment of Acute Myocardial Infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol. June 7, 2005;45:1775– 80.
35. Sadigh-Lindel B., Sylven C., Berglund M. et al. Role of adenosine and opioid-receptor mechanisms for pain in patients with silent myocardial ischemia or angina pectoris: a double-blind, placebo-controlled study//J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2003. – V.42, N6. – P. 757–763.
36. Smith S. C., Blair S. N., Bonow R. O., et al. AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update. Circulation. 2001; 104: 1577–1579.
37. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial» The Lancet 2002;359(9314):1269–1275
38. Yang F, Tan HM, Wang H. Hyperhomocysteinemia and atherosclerosis. Sheng Li Xue Bao. 2005 Apr 25;57(2):103-14.
39. Yellon DM, Downey JM. Preconditioning the myocardium: from cellular physiology to clinical cardiology. Physiol Rev. 2003 Oct;83(4):1113-51.

Key words: preсondition of myocardium, receptors of adenosine, activators of the ATP-sensetive potassium channel