Сегодняшнее мнение научных кругов таково, что бета-глюканы — эффективные иммуномодулирующие (иммуномодифицирующие) агенты, которые активно используются в медицинской практике во всем мире. Открытие таких натуральных и биологически-активных веществ с отсутствием побочных эффектов с точки зрения современной медицины очень важно. Проведенные многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об эффективности этого класса соединений в лечении и профилактике многих заболеваний, связанных с той или иной степенью нарушениями иммунного статуса.
Данный литературный мини-обзор посвящен международным исследованиям механизмов действия, иммуномодулирующей активности бета-1,3/1,6-глюканов при различных заболеваниях, требующих иммунокоррекции. Бета-глюканы представляют собой семейство полисахаридов мономеров D-глюкозы, соединенных посредством бета-гликозидных связей и отличающихся между собой молекулярной массой, плотностью и трехмерной структурой. Биологическая активность глюканов многовекторна и зависит от многих факторов, прежде всего, от типа и конфигурации связей между составляющими остатками сахаров, степени разветвленности боковых цепей биополимеров, молекулярной массы полисахаридов, растворимости в воде. Наиболее активной в биологическом отношении формой бета-глюканов является бета-1,3/1,6-глюкан, в молекуле которого глюкоза привязана к позициям 1 и 3, а также молекула имеет ответвления в позициях 1 и 6 (Bohn J.A., BeMille J.N., 1995). Чаще всего данный тип бета-глюканов содержится в некоторых видах дрожжевых грибов, бактерий, а также грибов (в частности, в вешенке обыкновенной — Pleurotus ostreatus), что является весьма привлекательным с позиции источников их получения.
Бета-глюканы — это крупные молекулы, не подвергающиеся ферментативной фрагментации в желудочно-кишечном тракте. Они захватываются клетками слизистой оболочки кишечника и активно переносятся в подслизистый слой, где активируют макрофаги, а через них — лимфоциты, ответственные за защиту эндотелия, то есть за местный иммунитет (Seijelid R. et al., 1981; Young S.H. et al., 2001). Благодаря механизму репопуляции активированные лимфоциты из слизистой оболочки кишечника диссеминируют в слизистые оболочки различных органов, обеспечивая, таким образом, их защиту от инфекций (Беседнова Н.Н. и соавт., 2000). Механизм действия бета-1,3/1,6- глюкана в общем виде может быть объяснен его выраженной селективностью в отношении специфических рецепторов (Dectin-1, Complement 3, Lactosylceramide и др.) на поверхности макрофагов, связывающихся только с неразветвленным участком молекулы бета-глюкана, в результате чего происходит активация макрофагов, что приводит к реализации триггерных механизмов целого ряда процессов, направленных на иммунную защиту организма (Thornton B.P. et al., 1996; Brown G.D., Gordon S., 2001; Brown G.D. et al., 2002). С одной стороны, активируется фагоцитарная функция макрофагов, с другой — начинают усиленно синтезироваться и высвобождаться такие вещества, как цитокины (интерлейкины, интерферон), являющиеся сигналом для других клеток иммунной системы, например Т- лимфоцитов, фактора роста эпидермальных клеток, фактора ангиогенеза (Okazaki M. et al., 1995; Williams D.L., 1997). Часть бета-глюканов с током крови через воротную вену попадают в печень, где захватываются Купферовскими клетками, которые в ответ на взаимодействие с полисахаридами выделяют цитокины, активирующие системный иммунитет. Так, в частности бета-1,3/1,6-глюкан стимулирует продукцию фактора некроза опухоли, который, в свою очередь, активирует моноцитарную систему иммунитета (Sandula J. et al., 1995). Таким образом, бета-глюканы активируют как местный иммунитет, обеспечивая защиту организма от вторжений антигенов, так и системный иммунитет, что приводит к уничтожению уже проникшего внутрь организма чужеродного генетического материала и восстановлению иммунного гомеостаза.
При этом следует подчеркнуть отличительную особенность иммуномодулирующего действия бета-1,3/1,6-глюкана, которая состоит в адекватном повышении активности иммунной системы без ее чрезмерной стимуляции, что нередко служит причиной возникновения аутоиммунных заболеваний. Рациональная медикаментозная коррекция функциональной активности иммунной системы является необходимой мерой при многих заболеваниях и патологических состояниях организма. Наиболее целесообразным и патогенетически обоснованным является использование средств, активирующих именно первичное звено иммунитета — макрофаги. Активаторами макрофагов могут выступать вещества различной химической структуры и происхождения, например эндотоксины, вирусы, бактерии. Однако их использование далеко не всегда является высокоэффективным и безопасным относительно осложнений проводимой терапии, а соединения класса бета-1,3/1,6-глюкана и бета-1,3(D)-глюкана, напротив — безопасны, в том числе и в токсикологическом отношении (класс generally recognized as safe (GRAS) согласно классификации Food and Drug Administration (FDA), США, 2001) и их можно применять как энтерально, так и парентерально. Эта фармакокинетическая особенность бета-глюканов и обусловливает их широкое применение в медицинской практике.
Так, в исследовании M. Dőll и соавторов (2005) продемонстрирована хорошая переносимость препаратов бета-глюкана при пероральном применении, что сопровождалось выраженным повышением концентрации иммуноглобулина А. Здоровые добровольцы были разделены на три группы, ежедневно получавшие растворы бета-глюкана в трех различных концентрациях (100; 200 и 400 мг) в течение 4 дней в виде полосканий полости рта, которые затем предлагалось проглатывать. По завершении эксперимента показано значительное повышение концентрации иммуноглобулина А (от 65,8±29,4 до 105,4±73,9 мг/мл) в слюне пациентов в группе с наибольшей концентрацией бета-глюкана в растворе (400 мг/сут). Растворы бета-глюкана хорошо переносились всеми участниками исследования, побочных эффектов не выявлено.
Выраженная иммуномодулирующая активность бета-1,3/1,6-глюкана показана в клиническом исследовании возможности предупреждения инфекционных заболеваний, сепсиса и пневмоний у больных с тяжелыми множественными травмами. Участники клинического исследования бета-глюкана были распределены на две группы: контрольная (n=20) и основная (n=21). В результате исследования показано существенное уменьшение количества инфицирования больных (с 65 до 14,4%), а также смертности от инфекций (с 30 до 4,8% в контрольной и основной группах соответственно). Общая смертность снизилась с 42,1 до 23,5% в контрольной и основной группах соответственно (Lehne G. et al., 2006). Помимо выраженного иммуномодулирующего действия в плане как специфического, так и неспецифического иммунитета, бета-глюканы обладают антиоксидантными свойствами, что нашло подтверждение в экспериментальных условиях относительно уменьшения ишемических и, что особенно важно, реперфузионных повреждений. Кроме того, следует отметить наличие у анализируемого класса полисахаридов противоопухолевой (профилактика возникновения и диссеминации опухолей), противовоспалительной и противоаллергической активностей (de Felippe Júnior J. et al., 1993; Babineau T.J. et al., 1994; Meira D.A. et al., 1996). Из местных эффектов бета-глюканов особого внимания заслуживает их способность стимулировать процессы регенерации путем активации кератиноцитов и фибробластов (Sugiyama A. et al., 2010; Woo Y.I. et al., 2010).
В плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании бета-глюканов определена их значимость и терапевтическая эффективность на симптомы респираторных инфекций и степень интоксикационного синдрома у спортсменов. Семьдесят пять марафонцов (35 мужчин, 40 женщин) в возрасте от 18-53 лет, средний возраст 36 ± 9, получали
плацебо, или 250 мг или 500 мг бета 1,3 / 1,6 глюкан ежедневно в течение 4 недель после марафонского забега, который является истощающией нагрузкой в плане влияния на иммунную систему. Субъекты заполняли анкету POMS оценки состояние здоровья, и объективных данных измерения состояния здоровья и верхних дыхательных путей, и симптиомов после 2 — и 4-недельного лечения. Результаты исследований свидетельствуют об отсутствии изменений в состоянии в группе принимавших бета-глюкан, и 25% заболеваемости инфекционными заболеваниями верхних дыхательных путей в группет плацебо на протяжении 1 месяца псле марафонской нагрузки. Механизм действия в данном случае связывают с активацией системы макрофагов.
Ряд клинические испытаний на человеке были проведены в 1990 году для оценки влияния β-глюкановой терапии для контроля инфекции в группах высокого риска хирургических больных. 34 пациентов были рандомизированы (двойное слепое, плацебо контролируемые), предназначен для лечения бета-глюканом или плацебо. Пациенты, получившие бета-глюкан, имели значительно меньше инфекционных осложнений, чем в группе плацебо (1,4 случаев на инфицированных пациента в группе глюканов против 3,4 случаев на инфицированных пациентов в группе плацебо). Дополнительные данные клинических испытаний показали, что в группе принимавших бета-глюкан было уменьшено использование внутривенных антибиотиков и уменьшена длительность пребывания в отделении интенсивной терапии для пациентовпротив пациентов, получавших плацебо.
Дальнейшие клинические испытания [14] изучения влияния β-глюкана на уровень заболеваемости в группах высокого риска хирургических больных. В общей сложности 67 пациентов были рандомизированы на лечение плацебо, либо дозы 0.1, 0.5, 1.0 или 2.0 мг PGG-глюкан (ПЕГ-глюкан) на килограмм массы тела. Серьезные инфекции наблюдались у 4-х пациентов, получавших плацебо, у 3 больных, которые получили низкие дозы (0,1 мг / кг) PGG-глюкан, и в 1 пациента, получивших высокие дозы 2,0 мг / кг PGG-глюкан.
III фаза клинических испытаний была проведена в тридцать девять медицинских центрах в США с участием 1249 субъектов стратифицированных по типу оперативного вмешательства на толстой кишке или не колоректального вмешательства. Бета-глюкан назначался один раз до операции и три раза послеоперационный на 0, 0,5 или 1,0 мг / кг массы тела. Оценивались серьезные инфекции или смерть субъектов в течение 30 дней после операции. Инъекционная PGG-глюкановая терапия в состоянии уменьшить серьезные послеоперационные инфекции на 39% после того, как с высокой степенью риска noncolorectal операций. [15]
Исследование, проведенное канадскими ученными Министерства обороны показалы, что перорально введенный β-глюкан защищает мышей от заражения сибирской язвой.
Второй эксперимент был проведен для изучения влияния β-глюкана после облучения мышей. Результат был похож на предыдущий эксперимент с 80-90% выживаемости мышей, получавших β-глюкан, но только 30% в контрольной группе после 10 дней воздействия.
Ранние исследования Onderdonk и соавт. [17] установили способность бета-глюкана уменьшить септические инфекции в природных условиях. Onderdonk соавт. обнаружили, что бета-глюкан защищает от модифицированной кишечной палочки или бактерии золотистого стафилококка. Работа по Kernodle соавт. показали, что профилактическая дозировка β-глюкана на модели инфекций золотистым стафилококком способна предотвратить сепсис. Исследование было проведено на животных с использованием β-глюкана для лечения и профилактики бактериального сепсиса [17] [18] [19] и защиты от окислительного повреждения органов. [20]
механизм действия
В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании, 38 пациентов с полиорганной травмой получили растворимые производные бета-глюкана или плацебо в течение 7 дней . Общая смертность была значительно ниже в группе глюкан (0% против 29%). Существовала также снижение заболеваемости септического происхожденя (9,5% против 49%)
Анализ и обобщение фармакодинамических эффектов бета-глюканов, выявленных в экспериментальных и клинических условиях, позволяют рекомендовать их к использованию в качестве средств профилактики и лечения рекуррентных бактериальных, вирусных, грибковых, паразитарных инфекций в условиях первичных и вторичных иммунодефицитов различной этиологии, а также при аллергических заболеваниях (аллергический ринит, бронхиальная астма, атопическая экзема). Таким образом, в настоящее время показано, что бета-1,3/1,6-глюканы являются многовекторными модуляторами биологической реактивности организма со значительным иммуномодулирующим потенциалом, позволяющим использовать препараты на основе этого полисахарида для лечения и профилактики многих заболеваний и патологических состояний. В настоящее время на украинском фармацевтическом рынке присутствует высокотехнологичный продукт натурального происхождения, содержащий бета-1,3/1,6-глюкан из экстракта Pleurotus ostreatus и Энтеросгель — АльгоБиоЭнтеросгель. Появление данного продукта в арсенале украинских врачей может способствовать повышению эффективности терапевтических мероприятий при ведении пациентов с различными заболеваниями, требующими иммунокоррекции. Сочетание иммуннокоррегирующих свойств бета-глюканов и детоксицирующего действия энтеросорбента является синергичным в плане коррекции инфекционно-интоксикационного синдрома.